Физиологическая роль тестостерона. Влияние стероидов и трибулуса на организм мужчины. Тестостерон и женское здоровье

Проблема снижения фертильности и потенции особо остро встает сегодня в нашем обществе, ведь люди ведут очень интенсивную напряженную жизнь, полную стрессов, влияний неблагоприятных факторов внешней среды, это всё происходит на фоне нерационального питания, вредных привычек и гиподинамии. Мы можем не замечать эффектов этого только в силу того, что накапливаются они понемногу, тихо подкрадываясь, постепенно ухудшая здоровье.

Ещё в середине 19-ого века Шарль Броун-Секар, великий французский ученый, наблюдал у себя не только увеличение потенции в возрасте 75 лет, но и явные признаки значительного омоложения организма в целом, что возникло у него после инъекций вытяжки из тестикул обезьян. Это послужило началом пристального изучения половых гормонов в науке, на сегодняшний день именно эти эффекты тестостерона являются предметом пристального внимания геронтологов, занимающихся проблемой продления активного долголетия человечества.

Науке давно известно об иерархичности регуляторных систем организма: любой сбой в организме начинается с головного мозга: с коры или гипоталамо-гипофизарной области. Выше перечисленные неблагоприятные факторы напрямую влияют на высшие звенья регуляции.

Отсюда проистекает ограниченность любой гормональной заместительной терапии: она искусственно восполняет дефицит веществ и не затрагивают саму причину возникновения сбоя. А сбой при снижении потенции и фертильности начинается с гипофизарной области: снижается секреция лютеинизирующего гормона, который контролирует выработку тестостерона яичками. Между тем, тестостерон действует на уровне целого организма.

Разберемся с физиологической ролью тестостерона.
Мужские половые гормоны (андрогены) оказывают биологическое воздействие практически на все ткани организма, инициируя процессы синтеза и строительства. То есть все андрогены, включая тестостерон, являются анаболическими гормонами.

Таким образом, основными эффектами тестостерона являются:
-стимуляция развития половых органов и центральных нервных структур (гипоталамуса и гипофиза) по мужскому типу;
-стимуляция оволосения тела по мужскому типу;
-стимуляция линейного роста тела, стимуляция развития мускулатуры, развитие гортани и утолщение голосовых связок;
-стимуляция образования красных кровяных телец и распределение жировой клетчатки по мужскому типу;
-стимуляция образования сперматозоидов совместно с ФСГ и ЛГ (гормоны гипофиза): полностью процесс образования сперматозоидов занимает приблизительно 74 дня, после чего сперма транспортируется через придаток яичка ближе к уретре в течение 12-21 дня;
-обеспечение формирования мужской психики и сексуальности.

Секреция тестостерона происходит не постоянно, а эпизодически, что является причиной значительных колебаний его уровня в крови. Максимальная секреция происходит между 2:00 и 6:00 часами утра, а минимальная - около 13:00. В организме существует только 2% свободно циркулирующего тестостерона. Около 68% тестостерона связаны с транспортным белком крови альбумином, а ещё 30% - со специфическим глобулином, связывающим половые гормоны.

В периферических тканях организма тестостерон с помощью фермента 5-альфа-редуктазы превращается в свой самый активный метаболит – дигидротестостерон.

Распадается тестостерон в печени, и с помощью мочи и желчи выделяется из организма.
Нормальный уровень тестостерона у здорового мужчины в первой половине дня составляет 12-40 нмоль/л.

Уровень тестостерона менее 10нмоль/л вероятно свидетельсвует о дефиците этого гормона. Пограничные данные (между 10-12 нмоль/л) требует уточнения и дообследования.

Вместе с определением уровня свободного тестостерона обычно необходимо определять уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).

Решение пройти курс стероидов - это всегда очень ответственное решение. Абсолютными противопоказаниями к применению стероидов являются рак простаты и грудной железы. Это связано с тем, что эти опухоли, как правило, являются гормонозависимыми, то есть, возникшими из-за дисбаланса гормонов в организме, их высоких показателей. Применение стероидов в подобных случаях ведет к резкому ухудшению состояния и прогноза.

Применение стероидов в спорте – небезобидная вещь. Каждому, кто решил подключать к своим занятиям физкультурой стероидные гормоны, необходимо предварительно пройти некоторые обследования у уролога и терапевта. Необходимо перед применением стероидов провести ректальное исследование простаты у уролога, пальпацию грудных желез, определить уровень простат-специфического антигена (PSA, маркер опухолей предстательной железы), определить гемоглобин и липидный спектр (липидограмма), который должен оценить терапевт.

В целом, выше перечисленные анализы необходимо сдавать всем мужчинам после 40 лет раз в год, независимо от того, принимают они стероиды или нет, Эти анализы часто даже идут одним «пакетом» в клиниках.

Относительными противопоказаниями к употреблению стероидами являются доброкачественная гиперплазия простаты, полицитемия, синдром ночного апноэ, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. При наличии таких состояний очень рекомендовано при возможности воздержаться от приема стероидов.

Существует достаточно много лекарственных форм тестостерона. Смесь эфиров тестостерона (сустанон, омнадрен) существует в виде препаратов для внутримышечного введения. Также существуют специальные гели, имплантанты, трансдермальные системы, не говоря об таблетированных формах.

Отличие трибулуса и стероидов. При всех вариантах применения обычных стероидов, даже весьма дорогостоящих и современных, искусственно создается высокая искусственная концентрация тестостерона в крови по механизму. Это, в свою очередь, по механизму «обратной связи» сигнализирует гипоталамус о его повышенном количестве, из-за чего синтез ЛГ и ФСГ подавляется. Таким образом выключаются центральные звенья регуляции.

Это не только сбивает тонкую регулирующую систему, которая начинается от головного мозга, но и ставит человека в зависимость от поступающих извне гормонов: при резком прекращении употребления стероидов, организм оказывается неспособным к поддержанию их уровня, возникает синдром отмены. К резкой отмене стероидных гормонов чувствительны не только яички и половая сфера, но и надпочечники человека, которые являются жизненно важными железами, обеспечивающими 20% синтеза естественных половых гормонов, регуляцию минерального обмена, поддержание артериального давления, иммунитета, общего тонуса. Прием обычных стероидов «выключает» гормоны надпочечников из работы.

Подобная опасность при приеме трибулуса абсолютно исключена из-за его особого центрального механизма действия: он стимулирует гипоталамо-гипофизарную область, которая секретирует ФСГ, ЛГ и другие центральные гормоны, управляющие всеми другими периферическими железами, регулируя их работу. Более того, именно трибулус «спасает» при возникновении «синдрома отмены» после прекращения курса стероидов, так как он индуцирует синтез собственных андрогенов через стимуляцию гипоталамо-гипофизарной система. Именно поэтому он очень популярен среди спортсменов в качестве препарата для восстановления собственных гормонов после стероидных циклов. Большинство профессиональных спортсменов принимают анаболики только под прикрытием трибулусом. Кроме того, он очень популярен для «сушки» перед соревнованиями: спортсмены употребляют трибулус за 3 дня до соревнований для того, чтобы избавиться от лишней жидкости в организме.

Таким образом, мочегонный эффект этого средства прекрасно дополняет его же анаболический эффект.
Вышеупомянутые факты являются принципиальными отличиями между действием стероидов и трибулуса террестриса.

Тестостерон - главный мужской гормон. Он контролирует развитие вторичных половых признаков у мужчин, таких как низкий голос, рост волосяного покрова на лице и на теле, увеличение мышечной массы.

Тестостерон, принадлежащий к их числу, участвует в развитии мужских половых органов, стимулирует рост и функционирование половых желез, вторичных половых признаков, обусловливает достижение половой зрелости, регулирует сперматогенез и половое поведение, а также оказывает влияние на азотистый и фосфорный обмен.

Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц; он также необходим для поддержания либидо и потенции. В женском организме тестостерон синтезируется яичниками, превращаясь в клетках зреющего фолликула в эстрогены, способствует развитию молочных желез (концентрация его во время беременности увеличивается).

Как и все половые гормоны, тестостерон является стероидным.

Выработка гормона тестостерона

Важнейшим источником тестостерона являются клетки Лейдига семенников. В значительно меньших количествах гормон образуется в коре надпочечников и в яичниках.

Тестостерон начинает вырабатываться у мальчиков в период полового созревания. Синтез и секреция тестостерона регулируются лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормонами гипофиза. В период полового созревания ЛГ и, следовательно, тестостерон, вырабатываются только в ночное время. По мере взросления уровень тестостерона в крови повышается, а его выработка продолжается круглосуточно.

У женщин тестостерон, вырабатываемый в яичниках, преобразуется в гормон эстрадиол, играющий важную роль в процессе овуляции и регулировании менструального цикла.

Действие гормона тестостерона

Нагляднее всего действие тестостерона проявляется в период полового созревания. Он отвечает за развитие внутренних и внешних половых органов. В это время увеличивается пенис, а мошонка пигментируется. Семенные пузырьки и предстательная железа, которые имеют незначительные размеры при рождении, увеличиваются (предстательная железа - до размеров грецкого ореха).

Тестостерон вызывает удлинение и утолщение голосовых связок. Это приводит к ломке голоса у мальчиков - тембр голоса становится ниже. В этом же возрасте начинают расти борода, волосы на груди, на лобке и под мышками.

Всем андрогенам свойствен так называемый анаболический эффект, приводящий к усиленному синтезу белков и снижению интенсивности их распада. При этом мышечная масса, в частности объем грудных и плечевых мышц, увеличивается. Более интенсивным также становится рост длинных костей конечностей, особенно при раннем половом созревании.

Андрогены вызывают изменения строения и толщины кожи. Они стимулируют выделение секрета сальными железами. Избыточное выделение кожного сала может приводить к возникновению прыщей.

В период полового созревания становятся более выраженными половые признаки, мальчики проявляют интерес к девочкам, у них начинает вырабатываться сперма. В ночное время у мальчиков происходят эякуляции. Тестостерон также приводит к более агрессивному поведению, обычно свойственному мужскому полу.

Данный гормон вырабатывается в мужском организме на протяжении всей жизни. Благодаря ему поддерживается либидо и половая потенция у мужчин. Вместе с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) тестостерон управляет выработкой спермы в семенниках.

Наследственную склонность мужчин к облысению также связывают с действием тестостерона.

Консультация врача эндокринолога

У сестры обнаружили кисту яичника. Врачи сказали, что в связи с этим вырабатывается тестостерон, из-за чего у нее на лице растут волосы, а голос стал более грубым. Разве тестостерон не является мужским гормоном?

Тестостерон - основной мужской половой гормон, но он вырабатывается в небольших количествах и в яичниках женщин. Если яичники здоровы, тестостерон в них полностью преобразуется в эстрадиол. Если по какой-либо причине не весь тестостерон переходит в эстрадиол, его избыток приводит к маскулинизации. После удаления кисты мужские признаки должны исчезнуть.

У моего малыша неопущение яичек. Означает ли это, что в будущем у него не будет вырабатываться тестостерон?

Нет. Вполне вероятно, что в течение следующих 2-3 лет яички опустятся в мошонку, Ваш сын станет нормально развиваться и войдет в период полового развития вовремя. Однако, если к указанному сроку яички не опустятся, необходима операция. Она позволит предотвратить бесплодие или перекрут яичка на семенном канатике и уменьшить риск злокачественной опухоли яичка. Операция должна быть сделана прежде, чем мальчик достигнет возраста 5 лет.

Введение большого количества может увеличить основной обмен более чем на 15%. Если семенники продуцируют обычное количество тестостерона в подростковом или в молодом возрасте до достижения половой зрелости, это повышает уровень основного обмена на 5-10% по сравнению с его возможной величиной на фоне отсутствующей активности семенников при прочих равных условиях. Такое повышение уровня основного обмена, возможно, является следствием анаболического действия тестостерона, приводящего к увеличению количества белка в клетках или, иными словами, к увеличению количества ферментов, определяющих общий уровень активности всех клеток организма.

Влияние на красные клетки крови . Когда нормальное количество тестостерона вводят кастрированному взрослому, количество красных клеток крови в 1 мл крови возрастает на 15-20%. В среднем у мужчин приблизительно на 700000 красных клеток крови в 1 мл крови больше, чем у женщин. Эта разница, возможно, объясняется более высоким уровнем основного обмена, отмечаемым на фоне тестостерона, а не прямым влиянием тестостерона на продукцию красных клеток крови.

Влияние на электролитный и водный баланс . Многие стероидные гормоны могут увеличивать реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. Тестостерон также обладает этим влиянием, но в меньшей степени по сравнению с минералокортикоидами коры надпочечников. Тем не менее, после пубертатного периода объем крови и внеклеточной жидкости у мужчины по отношению к массе тела увеличивается на 5-10%.

Механизмы действия тестостерона

Большинство влияний тестостерона является результатом увеличения скорости образования белка в клетках-мишенях. Этот процесс интенсивно изучался в отношении простаты - одного из органов, наиболее подверженных влиянию тестостерона. Тестостерон попадает в клетки простаты через несколько минут после начала секреции. Затем он под влиянием внутриклеточного фермента редуктазы превращается в дигидротестостерон, который, в свою очередь, связывается с цитоплазматическим белком-рецептором. После этого объединенная форма гормона и его рецептора проникает в ядро клетки, где взаимодействует с ядерным белком и индуцирует ДНК- и РНК-транскрипцию.

Через 30 мин активируется РНК-полимераза , и начинает возрастать концентрация РНК в клетках простаты, что ведет к постепенному увеличению количества белков в клетке. Спустя несколько дней в простате начинает расти количество ДНК с одновременным увеличением количества самих клеток простаты.

Тестостерон стимулирует продукцию белков практически во всех клетках организма, хотя его влияние на увеличение количества белков в клетках особенно специфично по отношению к клеткам органов-мишеней или тканям, ответственным за развитие как первичных, так и вторичных половых признаков мужского организма.

Более ранними исследованиями было обнаружено, что тестостерон, как и другие стероидные гормоны, может обладать быстрым, не опосредованным геномом влиянием, которое не требует синтеза новых белков. Физиологическая роль влияний тестостерона, не связанных с генетическим аппаратом, до сих пор не выяснена.

Механизм действия стероидных гормонов
Естественными половыми стероидными гормонами являются эстрогены, андрогены и гестагены. По современным представлениям первой ступенью действия гормонов является их связывание со специфическими рецепторами в клетках органов-мишеней. Рецепторы гормонов стероидной структуры (половые гормоны, кортикостероиды) расположены в цитоплазме клеток, рецепторы гормонов пептидной и белковой структуры (инсулин, окситоцин и др.) - на наружной мембране клетки-эффектора, гормоны щитовидной железы имеют свои специфические рецепторы в ядре клетки. Клетки-эффекторы имеют определенное число рецепторов. По химической структуре рецепторы относятся к белкам и выполняют две функции: распознают данный гормон среди других многочисленных молекул, соприкасающихся с клеткой; обеспечивают надлежащий клеточный ответ.
Хотя для всех классов стероидных гормонов найдены специфические рецепторы, каждый стероидный гормон может реагировать с рецепторами других классов стероидов. Так, андрогены при высокой концентрации могут конкурировать с эстрогенами. Гестагены могут имитировать эффекты андрогенов, потенцируя или ингибируя их действие. Например, прогестерон является слабым андрогеном при действии на клетки предстательной железы, в то время как производное прогестерона - ципростеронацетат действует в качестве антиандрогена. На клетки гепатомы прогестерон действует как антиглюкокортикоид, а на почки как минералокортикоид.
При действии стероидных гормонов на клетки-мишени происходит не только взаимодействие с рецепторами, но и изменение числа рецепторов. Например, число рецепторов в цитоплазме для эстрадиола в матке (около 20 000-40 000) при действии физиологических доз снижается примерно наполовину. Уменьшение содержания цитозольных рецепторов стимулирует их новый синтез, в результате через 18-24 ч после этого достигается их исходный уровень. Стероиды регулируют не только число своих собственных рецепторов, но и модулируют численность рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает их концентрацию. Рецепторы андрогенов модулируются эстрогенами. Поскольку связывание цитозольных рецепторов со стероидами (оккупация рецептора) является предпосылкой для функций гормонозависимых клеток, то можно сделать выводы, имеющие определенное практическое значение для терапии гормонозависимых опухолей. Это относится, например, к раку молочной железы. Примерно у 25-30% больных с прогрессирующим раком молочной железы обнаруживают объективную ремиссию при эндокринной терапии. Известно, что около 90% больных, у которых содержание рецепторов эстрогенов выше определенной величины (около 30% всех опухолей молочной железы), эндокринная терапия (применение больших доз андрогенов, экстрогенов или антиэстрогенов) может вызывать ремиссию. Опухоли с большим количеством рецепторов имеют меньшие вероятность и быстроту рецидива, чем те, у которых мало рецепторов.
Этапы транспорта и взаимодействия, например эстрогена в клетке-мишени, представляются следующим образом: комплекс рецептор - гормон транспортируется из цитоплазмы в ядро и взаимодействует с генетическим аппаратом клетки, вызывая синтез специфических белков de novo, определяющих физиологический ответ клетки с последующим каскадом различных метаболических (анаболических) процессов в клетке. Ответ клетки на воздействие стероидного гормона определяется не только рецепторными, генетическими факторами, но и полом, возрастом, а также условиями окружающей среды (время суток, сезон, температура, питание), предшествующими или сопутствующими заболеваниями, воздействием других гормонов и лекарств.
Фармакодинамические эффекты половых стероидных гормонов разнообразны. Специфическое действие данных гормонов отражается в физиологическом ответе органов-мишеней (матки, влагалища, яичников, молочных желез, гипофиза, плаценты) и поддержании соответствующих функциональных состояний: развитии и появлении вторичных половых признаков, созревании яйцеклетки и овуляции, оплодотворении и развитии беременности, наступлении родов, становлении функции лактации и др. Женские половые стероидные гормоны вызывают и другие фармакодинамические эффекты, которые относят к разряду неспецифических, но имеющих определенное клиническое значение для лечения некоторых заболеваний и прогнозирования побочного действия. Так, стало возможным использование гестагенов для лечения гиперпластических процессов в эндометрии, а наличие рецепторов для эстрогенов в стенке артерий обсуждается в контексте развития атеросклероза.
Действие эстрогенов и гестагенов на матку в основном считается синергичным и в то же самое время по некоторым характеристикам - антагонистичным. Их действие осуществляется в тесной взаимосвязи, их специфическое воздействие невозможно или не выражено. Действие эстрагенов в менструальном цикле, например, предшествует накоплению гестагенов, а не наоборот. В количественном соотношении эстрогены преобладают в первую половину менструального цикла, а гестагены - во вторую. Развитие беременности происходит при несколько иных соотношениях данных гормонов. При общем повышении их уровня в первую половину беременности преобладают гестагены, а в конце беременности - эстрогены. Физиологический синергизм данных гормонов не коррелирует со спектром метаболических эффектов в клетках. Эти различия нередко обосновывают разнонаправленность показаний к применению данных гормонов при некоторых патологических состояниях (например, эстрогены являются иммуностимуляторами, а гестагены - иммунодепрессантами).
Основным клиническим показанием к назначению андрогенов является терапия андрогендефицитных состояний, т.е. андрогены применяются с целью гормонозаместительной терапии. Другим фармакологическим аспектом применения андрогенов является их использование в лечении анемии, остеопороза, гормональнозависимого рака молочной железы, эндометриоза, ряда наследственных заболеваний мышц. При этих неспецифических показаниях андрогены используются с целью симптоматического лечения и их место в терапии этих заболеваний обусловлено непосредственно клиникой основного заболевания.
Гипогонадизм имеет распространенность приблизительно в 5 случаях на 1000 мужчин (в большинстве западных стран Европы), что позволяет рассматривать гипогонадизм как самое распространенное гормонодефицитное состояние у мужчин. Поскольку гипогонадизм не всегда имеет выраженную клиническую симптоматику, его не часто удается своевременно выявить, что не позволяет назначить пациентам эффективную гормонозаместительную терапию, которая в значительной степени является средством повышения качества жизни пациентов с гипогонадизмом.
Основной целью андрогенной заместительной терапии яляется восстановление и поддержание нормального уровня мужских гормонов в тканях-мишенях. Так как большинство андрогендефицитных состояний является необратимым, то необходима пожизненная гормонозаместительная терапия.
Идеальный андроген для длительной гормонозаместительной терапии должен быть эффективным, безопасным, удобным для применения и обладать определенными фармакокинетическими параметрами, позволяющими сохранять стабильные физиологические концентрации андрогенов в плазме крови. С точки зрения безопасности, большей приемлемости и контроля лечения препараты тестостерона являются значительно более предпочтительными, чем синтетические андрогены. Несмотря на то, что в настоящее время имеется большое количество различных андрогенных препаратов, немногие из них отвечают фармакологическим требованиям к длительной гормонозаместительной терапии.
Основными путями введения андрогенов, применяемых в клинической практике, являются пероральный, парентеральный (внутримышечный и подкожный) и трансдермальный.
При пероральном приеме тестостерон полностью инактивируется в печени, поэтому для повышения биодоступности в молекулу тестотерона вводятся дополнительные группировки.17-альфа алкилпроизводные тестостерона обладают короткой алифатической группировкой (метил или этил). Однако вследствие выраженной гепатотоксичности эти препараты практически не применяются в настоящее время. Другим подходом к повышению биодоступности андрогенов является использование 5-альфа редуцированных препаратов, которые не могут быть инактивированы реакцией ароматизации. К ним относится препарат местеролон (1-альфа метил-17-бета гидрокси андростан-3-он), который обладает слабой андрогенной активностью. Гепатотоксичноcть у этого препарата отсутствует, однако в высоких дозах, необходимых для андрогенного эффекта, местеролон снижает эндогенный уровень тестостерона за счет торможения активности ЛГ.С целью повышения биодоступности андрогенов используется также добавление в молекулу тестостерона длинной цепочки жирных кислот за счет реакции этерификации. К препаратам, полученным таким образом, относится тестостерона андеканоат (андриол). Вследствие высокой липофильности тестостерона андеканоата, препарат связывается в кишечнике с хиломикронами и всасывается в терапевтических количествах в лимфатическую систему, не подвергаясь первичной печеночной инактивации. После приема внутрь из тонкой кишки всасывается 45-48 % препарата. Максимальная концентрация достигается между 2,5 и 5 ч после однократного приема. В результате гидролиза тестостерона андеканоата высвобождается свободный тестостерон, действие которого аналогично действию эндогенного тестостерона. В дальнейшем образуются активные метаболиты тестостерона: 5-альфадигидростерон и эстрадиол, которые, связываясь с соответствующими рецепторами, обусловливают полный спектр андрогенной активности тестостерона андеканоата. Важной особенностью действия препарата является отсутствие индукции печеночных ферментов при длительном применении, кроме того, вследствие создания физиологических концентраций в плазме крови тестостерона андеканоат не приводит к подавлению выработки собственного эндогенного гормона. Поэтому в настоящее время он является основным препаратом для проведения пероральной андрогенной заместительной терапии.
Наиболее распространенным путем введения андрогенных препаратов является глубокое внутримышечное введение эфиров тестостерона в масляном растворе. Фармакокинетические параметры, которые достигаются при таком пути введения, обусловлены химической характеристикой боковой эфирной цепочки, которая определяет скорость высвобождения эфира тестостерона из масляного депо. Также важным является место введения инъекции и объем вводимого раствора. Препараты тестостерона, содержащие короткие алифатические боковые цепочки, как например тестостерона пропионат, обладают короткой продолжительностью действия и поэтому должны применяться ежедневно, что удобно для длительной терапии.В то же время другой препарат эфира тестостерона – тестостерона энантанат, содержащий более длинную алифатическую цепочку, обладает значительно более длительным действием, что позволяет применять его один раз в 10-14 дней. Однако при этом режиме дозирования не создается адекватных концентраций тестостерона в плазме крови: первоначально достигаются супрафизиологические уровни тестостерона, а затем отмечаются значительные колебания, вплоть до субтерапевтических концентраций тестостерона в крови, что также не делает удобным применение препарата в клинической практике.
Одним из подходов к решению проблемы сбалансированного применения андрогенов при внутримышечном введении является использование комбинации эфиров тестостерона с различной продолжительностью действия. Самым распространенным препаратом такого типа является сустанон – 250 (содержит тестостерона пропионат, фенилпропионат, изокапроат и деканоат). Компоненты препарата имеют различную быстроту и продолжительность действия, в связи с этим сустанон-250 оказывает быстро наступающий (сразу после введения) и длительный (в течение 3 недель) эффект. Препарат вводится один раз в 3-4 недели, что позволяет применять его при длительной гормонозаместительной терапии. Однако и в этом случае концентрации тестостерона в плазме крови значительно варьируют от супрафизиологических до субфизиологических значений, что снижает надежность ожидаемого терапевтического эффекта и приводит к ряду нежелательных эффектов, как, например, снижение выработки собственного эндогенного тестостерона из-за угнетения активности ФСГ и ЛГ на фоне супрафизиологических концентраций, создаваемых препаратом.
Подкожная имплантация неизмененного тестостерона используются в клинической практике более 50 лет как наиболее эффективное средство равномерного поступления тестостерона в плазму крови. После однократного имплантирования при использовании данного метода удается получить стабильные физиологические концентрации в течение 6 месяцев. Однако, хотя использование подкожных имплантов тестостерона на первый взгляд представляется практически идеальным средством для гормонозаместительной андрогенной терапии, на практике он не находит широкого применения из-за ряда серьезных осложнений, связанных с процедурой введения (инфицирование места имплантации, кровотечения, выпадение импланта). Кроме того, сохранение эффекта в течение 6 месяцев делает затруднительным для доктора отменять или делать перерывы в лечении в случае необходимости. Поэтому в настоящее время подкожные импланты представляются более перспективными для мужской контрацепции, а не для андрогенной заместительной терапии в случае гипогонадизма.
Последним способом применения андрогенов для гормонозаместительной терапии, который имеет клиническое значение, является использование трансдермального пути введения. С этой целью рядом фирм разработаны специальные кожные гели, содежащие тестостерон, которые используются в виде специальных наклеек или пластыря. Такие наклейки могут фиксироваться на поверхности мошонки или на любой другой поверхности кожи. При такой форме применения обеспечивается создание физиологических концентраций тестостерона в плазме крови, однако при этом требуется ежедневное применение и отмечается непропорциональное увеличение уровня дигидростерона за счет реакции 5-альфа редукции тестостерона в волосяных фолликулах при трансдермальном прохождении тестостерона. Кроме того, имеется ряд технических неудобств, связанных с необходимостью ежедневного выбривания поверхности мошонки и относительно большим размером наклейки, что необходимо для обеспечения терапевтических концентраций тестостерона. В случае же нанесения кожных гелей на поверхность кожи тела, неудобства могут быть связаны с раздражающим местным действием, а также возможностью вирилизирущего эффекта у партнерши при сексуальных контактах. Тем не менее благодаря мягкости клинического эффекта, обусловленного созданием стабильных равновесных концентраций тестостерона, пациенты предпочитают часто трансдермальный путь применения более непредсказуемому и нестабильному эффекту андрогенов при внутримышечном введении.
Таким образом, для окончательного решения о выборе того или иного из перечисленных методов и препаратов необходимо оценить целый ряд факторов, таких, как удобство применения, достижение стабильного эффекта, отсутствие дисбалансирующего воздействия на собственный гормональный профиль пациента, отсутствие гепатотоксичности и малая выраженность побочных эффектов. В целом можно сказать, что использование естественных препаратов тестостерона является более предпочтительным перед синтетическими аналогами, поскольку это обеспечивает более предсказуемый и мягкий терапевтический эффект при меньшем числе побочных эффектов на фоне длительной терапии. Кроме того, в условиях роста потребления андрогенных препаратов в клинической практике в последнее время отмечается тенденция к применению современных пероральных препаратов и дальнейшее совершенствование лекарственных форм тестостерона для трансдермального применения.

Клетками-мишенями для тестостерона являются нейроны гипоталамуса, клетки Сертоли, клетки наружных и внутренних половых органов, а также клетки других тканей.

Механизм действия тестостерона различен в различных клетках-мишенях.

В нейронах гипоталамуса, продуцирующих гонадолиберин (тонический центр в среднем гипоталамусе), тестостерон превращается в эстроген, который оказывает тормозное действие на продукцию гонадолиберина. Тем самым по механизму отрицательной обратной связи обеспечивается поддержание уровня тестостерона на определенных значениях.

В клетках Сертоли, во внутренних и наружных половых органах, в других тканях тестостерон превращается с помощью 5--редуктазы в 5--дигидротестостерон, который непосредственно входит внутрь цитоплазмы клетки-мишени, связывается с цитоплазматическим рецептором и образованный комплекс поступает в ядро, где осуществляется активация транскрипции м-РНК и р-РНК, тем самым активируется синтез белков. Андрогеновые рецепторы имеются во многих тканях, включая репродуктивные органы, скелетные мышцы, кожу, жир, гемопоэтические ткани, гортань, тимус. Тестостерон может связываться напрямую с андрогеновым рецептором. Связь дигидротестостерона с андрогеновым рецептором более прочна, чем тестостерона.

1.2.3. Физиологические эффекты тестостерона

Тестостерон оказывает биологическое действие практически на все ткани организма. Его основными эффектами являются:

участие в половой дифференцировке гонад;

обеспечение развития первичных половых признаков (внутренних и наружных половых органов);

обеспечение развития вторичных половых признаков (стимуляция роста волос на лице, лобке, в подмышечных впадинах, образование залысин);

стимуляция линейного роста тела, задержка азота, стимуляция развития мускулатуры;

прекращает эпифизарный рост трубчатых костей, чем ограничивает рост тела в длину;

стимуляция синтеза белка в скелетной мускулатуре и других тканях, т.е. обладает анаболическим эффектом;

индуцирует увеличение гортани и утолщение голосовых связок, обеспечивая мутацию и тембр голоса;

стимуляция эритропоэза;

обеспечение андроидного распределения подкожной жировой клетчатки;

активация сперматогенеза (за счет воздействия на клетки Сертоли);

обеспечение формирования мужской психики и сексуальности (либидо, потенция).

Действие тестостерона на развитие мужской половой системы и вторичных половых признаков классифицируется как андрогенное, а на обмен веществ – как анаболическое.

1.2.4. Антиандрогены

Антиандрогенами называют вещества, ингибирующие действие тестостерона и других андрогенов в периферических целевых тканях (предстательной железе, семенных пузырьках) и в центральных тканях (гипоталамусе, аденогипофизе). Известно более 50 веществ антиандрогенного действия. Наиболее эффективными являются ципротерон иципротеронацетат.

Антиандрогены препятствуют воздействию тестостерона, занимая, как правило, рецепторы в целевых и центральных тканях. Поэтому после них растет гипофиз и увеличивается секреция гонадотропинов, в результате чего увеличивается уровень эндогенных андрогенов. Однако антиандрогены понижают также синтез тестостерона непосредственно в яичках и препятствуют трансформации тестостерона в дигидротестостерон.

Поиск антиандрогенов обусловлен необходимостью лечения карцином предстательной железы, гирсутизма женщин, преждевременного полового созревания, при гиперсексуальности и половых отклонениях.

Дача антиандрогенов в период внутриутробного развития экспериментальным животным приводит к феминизации генитального тракта плодов мужского пола. В зрелом возрасте антиандрогены вызывают инволюцию предстательной железы и семенных пузырьков, а также препятствуют воздействию экзогенного тестостерона на целевые органы.